全球干细胞监管政策与发展趋势

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点击次数:  更新时间:2016-06-06  【打印此页

干细胞是一类具有自我更新并可以定向分化为特定功能细胞的原始细胞群体,理论上具有全能性的干细胞在一定条件下可以分化为任何一种组织细胞。

而干细胞治疗简单来说就是把功能完善的干细胞或者在体外诱导分化为特定的成熟体细胞移植到病人体内,以达到修复病变组织或者重建器官功能的目的。

因此,探索基于干细胞的细胞疗法对于多种疾病的治疗具有重要意义。例如,骨性关节炎、老年痴呆等神经退行性疾病,以及心血管疾病。

除此之外,干细胞疗法的细胞可以是来源于病人自身的细胞在体外诱导转变的多能干细胞,可以很好地规避同种异体移植所带来的免疫排斥反应。同时干细胞还可以用于建立各种疾病的疾病模型研究致病机理以及用于药物的筛选。

近年来,各国政府的相关部门持续加大对干细胞研究的资助力度,并且在不断建立健全相关的法律法规。干细胞产业技术国别目前分布比较集中,美国、欧洲、日本、韩国等是我国干细胞产业技术的主要竞争者。欧、美及日本等发达国家均将干细胞研究提升为国家科技发展的重要战略进行部署,并力推干细胞的临床应用。

国际干细胞研究学会(ISSCR)2008年制定了《干细胞临床转化指南》,为干细胞转化研究参与者、临床科学家及有关的国际机构管理人员提出了干细胞临床转化研究应遵守的建议。

目前,国际上在许多管理理念及措施上已逐渐形成了共识。首先,干细胞产品应被看作是人类历史上最为复杂的治疗产品;干细胞制剂应被作为药物看待;细胞体外扩增或处理应被看作是药物制备过程,其临床应用不应简单地被认为是新技术创新;其制剂的研发,必须严格遵循从临床前到临床各阶段(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期)的研发过程。

其次,在监管上,国家药监机构,如美国的食品药品管理局(FDA)等,对自体和异体来源的干细胞制剂的研发及临床应用均具有绝对的监管权威。与此同时,美国和欧盟等国家的药监部门对非法使用、销售未经许可的干细胞制剂者绳之以法。

在严格监管的同时,各国药监机构也在积极审批和鼓励各类干细胞的临床试验研究。据统计到2013年底,已批准了多达250项的干细胞临床研究,其中多数由美国FDA批准。

所有这些,基本反映了干细胞产业大国对干细胞监管的态度和具体措施。

全球主要国家和地区干细胞监管政策

(一)美国干细胞监管相关政策

美国近几年对待干细胞治疗的政策可分为联邦政府和地方政府两种。联邦政府自20093月,美国总统奥巴马宣布解禁联邦政府资助干细胞研究后,对待干细胞的态度开始回温。

尽管形势利好,但还是少不了波折。

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2010823日美国哥伦比亚特区地方法院Royce C.Lamberth法官在一项涉及干细胞研究的诉讼判决中,以破坏人类胚胎为由发布临时禁令,禁止联邦资金资助人类胚胎干细胞研究。之后哥伦比亚特区巡回上诉法院立刻作出回应,裁定撤销Royce C.Lamberth颁布的临时禁令,允许美国国家卫生研究院(National Institutes of HealthNIH)在上诉法院做出最终裁决前继续资助人类胚胎干细胞研究。随后NIH表示2011财年将分别投入3.58亿和1.26亿美元用于人类非胚胎干细胞和人胚胎干细胞研究。

不同于联邦政府的摇摆态度,美国各州纷纷通过地方立法的形式鼓励干细胞事业的发展。

作为美国第一个通过民众公决来支持干细胞研究的州,加州民众于200411月全民投票通过加州第71号提案《加州干细胞研究和治疗法案》,授权加州政府在未来十年内可通过发行公债的形式筹集30亿美元资金用于资助干细胞研究,并且加州政府于2005年初专门设立“加州再生医学研究所”来负责资金的管理和分配以及干细胞研究项目的组织和管理。

在监管方面,美国食品药品管理局(Food and Drug Administration, FDA)设有专门的评估中心和管理办公室,根据风险的等级和类别采用分级分类管理模式,以确保细胞产品的安全性和有效性。相关的干细胞治疗产品在未获得FDA批准用于治疗前,必须对产品标注为研究用,并且不能有任何的产品宣传。同时,要在符合伦理学的基础上由干细胞领域资深研究人员组织可行的Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期临床试验,以确保用于细胞治疗产品的安全性和疗效。

而要作为生物制品或者药物进入医疗市场,审批过程就更为严格。相关的干细胞治疗产品在经过严格的Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期临床试验,并且在结果可靠的前提下还必须向FDA提交生物制品许可证申请(BLA)或新药申请(NDA),获得审批后才可进入市场。

根据药品临床试验申报(Investigational New Drug Application, IND)相关规定,若在实验期间发生严重的不良反应甚至是死亡事件时必须及时向FDA报告,FDA有权命令任何一项存在安全隐患的临床试验暂缓进行;并且IND监管的所有临床试验每年都必须向FDA提交报告,以便FDA进行监察和审计。违反相关规定的个人或者单位会受到严格的民事或者刑事处罚。

(二)欧洲干细胞监管相关政策

相比之下,作为基督教中心,欧洲各个国家在进行干细胞研究的同时会面临着伦理压力。波兰、爱尔兰、挪威、奥地利等国家,严格禁止干细胞研究,而意大利、德国在对待干细胞研究上则采取严格限制的态度。

事实上,整个欧洲对待干细胞研究治疗的态度都处于反复状态。但大势所趋,尽管在欧洲各国存在着较大的宗教伦理压力,近年来,在英国等先行者努力推动,以及在全世界干细胞研究迅猛发展的大势之下,欧洲干细胞研究的范围正由点及面,由基础研究拓宽到临床实践研究。

2011年,英国药品监管部批准先进细胞技术公司进行相关胚胎干细胞试验,此为欧洲在人类胚胎干细胞领域首次予以批准;2013年,干细胞研究机构TICEBA首获欧盟标准下德国医疗操作授权,2014年,欧洲药监局人类医药产品委员会将干细胞药物Holoclar正式推荐于欧洲药监局,这意味着第一个干细胞药物距离在欧洲上市只有“一步之遥”。

欧洲药监局以及欧盟议会在相关干细胞治疗的研究过程中起到了主导作用,通过指定相应的规章制度来指导规范干细胞领域的发展。

早在2007年,欧盟议会就通过决议,将细胞疗法作为一种医疗产品进行细胞层面上的操作,但应用这些细胞的预期结果与在人体内的一般功能也不尽相同,认为凡涉及到细胞治疗的产品必须要获得相应部门的审批授权并严格控制。在欧洲,对于来源于干细胞相关研究操作药品的控制以及安全性问题,由先进治疗药用产品(ATMP)立法来进行相应规范指导与紧密控制。

可以看到,现今欧洲各国尽管面临宗教压力,但也不难看出基于相应法规的控制指导下其干细胞领域的迅猛发展。

(三)日本和韩国干细胞监管相关政策

纵观亚洲国家,韩国曾一度成为干细胞强国,但如今被发达国家和新兴国家紧紧夹在中间。2011年,韩国食品药品监管局获准FCBPharmicell公司研发的心脏病治疗药物Hearticellgram-AMI投入市场销售,心脏病治疗药物Hearticellgram-AMI的投入销售标志着全球首个干细胞药物在韩国上市,也意味着韩国向重新恢复干细胞研究领域的领先地位迈进了一步。

同年,韩国政府宣布将在2012年投入超过1000亿韩元以推动支持韩国在干细胞临床研究领域的发展,这些资金集中用于临床试验、干细胞治疗的安全性、干细胞研究的核心技术,以及干细胞领域相关人才的培养。

2012年,韩国食品药品监管局批准Medi-post公司研发的软骨再生治疗药物Cartistem的生产许可以及Anterogen公司研发的关于肛瘘治疗药物Cuepistem的生产审批许可。

在韩国干细胞研究领域推动发展的同时,韩国还相应成立“国家干细胞银行”,以此进一步推动干细胞领域的生产、储存以及管理的标准化构建,另外,韩国成立了专门机构制定相关法律法规,组织专门人员进行严格审批,在行业内制定了完备指南。

日本在干细胞领域,特别是诱导多能干细胞领域,发展也尤为迅速,成为首个运用诱导多能干细胞应用于人类眼病临床治疗的国家。

日本对于干细胞研究领域采取“双规”策略,既作为药物进行审批,同时也将其作为先进治疗技术的启动临床试验,两者都有完备的法律规范来引导。

仅在2013年,日本通过《药事法》和《再生医学安全性保障法》两项法案的修正草案,在法案中新引入了与以前医药品相关的不同确认法规。

2014年《医药品医疗器械法》颁布实施,在相关法律的措施规范指导下,日本目前允许制造和销售的再生医疗产品:治疗烧伤的表皮和治疗膝关节炎的软骨。

在这种支持背景下,日本将会在世界各国再生医学产品转化中抢占一席席位。

(四)中国干细胞监管相关政策

在干细胞疗法这条临风破浪的巨轮上,自然也少不了中国的身影。我国在干细胞的基础与应用研究中起步较早,2004年,国家食品药品监督管理总局就下发了第一个干细胞药物临床试验批件,但时至今日,仍没有一个获准上市。

2006年,我国发布的《国家中长期科学与技术发展规划纲要(2006-2020年)》就对干细胞的研发做了重要战略部署,将五项生物技术之一的干细胞技术列为未来15年我国前沿技术的重点研究领域。

近年来,在973计划、863计划、国家科学自然基金和国家重大科技专项等国家级科技项目的支持下,特别是在中科院的干细胞先导项目的引领下,我国的干细胞基础研究与技术建设取得了较大较快的进展,取得了一系列标志性成果,在国际上受到广泛关注。

但令人尴尬的是,在干细胞的临床研究中,国家有关部门采取了一些限制性措施,导致我国在临床用干细胞制品的研发与应用方面处处掣肘,缺少合法且可行的监督体系,影响了我国临床干细胞研究与发展的进程。

2009年,原卫生部出台文件,将干细胞划为“第三类治疗技术”,并划在首批允许临床应用的第三类医疗技术目录之外,认为其涉及重大伦理问题,安全性、有效性尚需规范、验证,应受到严格管制。2011年,原卫生部两次发文,要求停止在治疗与临床试验中试用任何未经批准的干细胞,并停止接受新的干细胞项目申请。2013年,原卫生部就干细胞临床应用的监管政策发布征求意见稿,2015年再次发布,正式文件却迟迟未见出台。同年,《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》被取消。

但引人注目的是,20152月,科技部发布了《国家重点研发计划干细胞与转化医学重点专项实施方案(征求意见稿)》,7月,卫计委发布了《关于印发干细胞临床研究管理办法(试行)》和《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则(试行)》。

《管理办法》对在医疗机构开展的临床研究制定了一系列详细的管理办法,对开展干细胞临床研究的医疗机构所承担的责任、应具备的条件等条分缕析,要求干细胞临床研究必须进行申报与备案,对临床研究过程、研究报告制度、专家委员会职责等方面制定了详细的规定,并强调机构不得向受试者收取干细胞临床研究相关费用,不得发布或变相发布干细胞临床研究广告。

而“新干细胞法”与20033月发布的《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》相较而言,2003年版《指导原则》对于干细胞治疗的质量控制方案更加细化,可操作性更强。

新法与2003年版的基本原则类似,并在2003年版的基础上提出了这样几个新的要点:允许使用人工授精胚胎制备干细胞;允许使用动物源血清,但禁止使用同种异体人血清或血浆;允许使用动物源滋养层细胞;对于细胞内外源致病因子的检测指标进一步细化;允许使用非药用原料如转铁蛋白、细胞因子等。

这都预示着干细胞研究再次提升到国家战略层面,干细胞临床应用的监管与审批即将走上正轨,干细胞治疗的乱象将得到有效制止,干细胞药物研究、转化医学研究都将得到有力支持,干细胞辅助产业也将得到长足发展,干细胞研究也将迎来新的春天。

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全球干细胞发展趋势

作为生命医学前沿的新高地,世界各国干细胞领域的科学家都在加紧研究步伐,希望能够早日把实验室的研究成果用于临床疾病的治疗,从而惠及人类健康福祉。

根据美国国立卫生研究院官网发布的数据显示,截至2016129日,全球范围内干细胞临床试验共计5329项,其中美国2955项、欧洲1204项、中国大陆265项,韩国177项、日本34项。

干细胞治疗应用前景巨大,未来两年全球干细胞药物及政策有望获得突破性进展,尤其在2016年将面临国内外的多重催化剂“共振”。

从国际趋势看:(1)美国目前大量干细胞药物处于FDA的临床Ⅲ期,根据FDAⅢ期临床试验一般持续一到四年,2016年有大概率出现全球市场上干细胞药物的集中获批上市,“FDAⅢ期+大选政治周期”将使得奥巴马政府进一步加码包括干细胞治疗、精准医疗在内的高端生物医药成为大概率事件。

22016年,欧洲首个干细胞药物有望大概率在欧洲上市。同时,考虑到目前较为丰富的临床后期干细胞产品,首个干细胞药物在欧洲上市势必会带来较大示范效应,有望迎来集中上市的“大年”。同时,参考工业4.0各国政策加码经验,欧洲版精准医疗方案也有望继中、美后推出。

3)韩国近年来也开展了大量干细胞临床试验,但韩国干细胞总研究费用已经被日本政府决定用于展开诱导性多能干细胞研究经费超过。日本20159月在新法的基础上,“心脏膜片”获批并准许制造和销售,2016年日本再生医疗产品正式开始生产,包括细胞膜片技术治疗心衰、膝关节软骨损伤修复、老年性黄斑复性、帕金森病等原本只在实验室进行的研究活动被拓宽到整个市场的生产操作。

从国内政策看,2015年干细胞放开只是第一步,后续至少有三点预期:(1)商业化及临床化治疗的放开;(2)质控与疗效评价标准的明确;(3)异体干细胞治疗的放开。

专家预计我国到2017年干细胞与再生医学相关领域的市场规模将超过400亿元。我国的干细胞研究虽然起步较晚,但随着我国政府对科研经费投入力度的不断加大,近几年我国的干细胞研究发展很快,每年的论文发表数量和论文被引用频次不断攀升。

目前,我国全国范围内已形成了近百家不同规模的干细胞公司从事干细胞产品的研发、干细胞库的建立、干细胞及相关产品的销售。我国的干细胞产业从上游的储存到下游临床应用的完整产业链已经形成。

同时精准医疗得到了国家的强烈推动,2016年有望写入十三五重大科技专项,而干细胞治疗和精准医疗的天然密切联系及国家对于高端生物制药的不断加码有望使得相关政策加速落地。

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加快发展中国干细胞产业的建议

目前中国干细胞治疗研究现状喜人,前景广阔,身处转化医学飞速发展的年代,中国不能故步自封、闭门造车,更不能等待国外干细胞技术的输入、临床垄断,而是应该积极开展研发与合作,抓住机遇,再配合政策支持,加快推动干细胞的临床研究。

尤其要尽快出台政策启动干细胞临床应用研究,建立起自己的干细胞产业链与产业集群,以使这一继抗生素发明后医药领域具有里程碑式的重大发现和突破的前沿技术早日服务于广大患者。具体建议如下:

一是要明确监管部门及各自的责任。要尽快明确监管部门,出台监管细则;明确卫计委和食药监总局在干细胞临床研究备案受理中的具体分工、评审程序及监管办法。

二是要加快制定干细胞临床应用的法规。要明确规定完成临床研究后走向临床应用的制度,从国家层面进行统筹协调,使得干细胞基础研究、临床研究与观察、临床应用、产业化发展等能有效衔接。

三是要加强政策研究和监管。目前我国干细胞及相关产品的标准和应用规范还相对滞后,需要加强政策研究和监管,强化政府管理政策的支持和引导。对干细胞技术和产品实行分类分级管理,区别对待干细胞作为个体化治疗技术和药品的特殊性,分类、分阶段管理。对申请承担干细胞临床研究的单位资质加强审核认证,确保研究活动合规开展。

四是要鼓励符合条件的单位对干细胞应用先行先试。要积极出台政策鼓励地方和企业投入干细胞及转化医学研究,并鼓励地方出台细化管理条例,推动干细胞研究成果尽快进入临床转化。

在此基础上,试点先行,逐步有序推开干细胞临床应用。对于国家审批上市的干细胞药物和经临床研究证明安全有效的治疗技术,应选择条件具备的单位先行应用,取得经验,形成成熟的治疗方案后,再制定统一的行业标准推广。

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