免疫细胞

免疫细胞(immune cell)是白细胞的俗称,包括淋巴细胞和各种吞噬细胞等,也特指能识别抗原、产生特异性免疫应答的淋巴细胞等。淋巴细胞是免疫系统的基本成分,在体内分布很广泛,主要是T淋巴细胞、B淋巴细胞受抗原刺激而被活化,分裂增殖、发生特异性免疫应答。除T淋巴细胞和B淋巴细胞外,还有K淋巴细胞和NK淋巴细胞,共四种类型。除淋巴细胞外,参与免疫应答的细胞还有浆细胞、粒细胞、肥大细胞、抗原呈递细胞及单核吞噬细胞系统的细胞。

自体免疫细胞技术

自体免疫细胞治疗技术是指从自体外周血中分离的单个核细胞经过体外激活和扩增后输入患者体内,直接杀伤肿瘤细胞或病毒感染细胞,或调节和增强机体的免疫功能。

生物免疫治疗的发展历程

源于20世纪80年代细胞生物学、分子生物学、肿瘤免疫学、生物工程学等诸多理论研究的深入,使得免疫治疗有了更明确的目的性、靶向性和有效性,使得近二十多年来,生物免疫细胞治疗已成为继手术、放疗、化疗三大传统疗法最重要的辅助手段。

LAK 1982 年, Rosenberg 等提出淋巴细胞因子诱导的杀伤细胞概念,并对 LAK 细胞临床应用进行了深入的探讨。
TIL Rosenberg 提出肿瘤侵润淋巴细胞( TIL ),其肿瘤杀伤力较 LAK 有了明显的提高,但细胞获取的问题限制了 TIL 的应用。
CD3-AK 1989 年一个研究小组,用 CD3 单抗扩增小鼠脾细胞获得一个细胞群,命名为 CD3 激活的杀伤细胞( CD3-AK) ,并且在体外显示出较 LAK 更高的杀伤力。
CIK 1991 年 Stanford 大学骨髓移植中心的 Schmidt-Wolf 等以 IFN-r,IL-1, IL-2,CD3-mb 共培养 PBMC ,得到了一个强大抗肿瘤活性的细胞群,命名为细胞因子诱导的杀伤细胞 CIK 。主要效应细胞是 CD3+CD56+ ,是非 MHC 限制性。
DC-CIK  DC 细胞(树突状细胞)是目前发现的体内最强的专职抗原提呈细胞,在抗肿瘤免疫反应中,能将肿瘤抗原递呈给 CIK 细胞,引发机体产生抗肿瘤的免疫应答反应。

 肿瘤免疫细胞治疗技术

一、ECIK治疗技术

细胞因子诱导的杀伤细胞(Cytokine-induced killer cell,CIK)是一群增殖能力强、杀瘤活性高的免疫效应细胞。CIK中起杀伤作用的主要效应细胞是表达CD3+CD8+和CD3+CD56+两种亚群,兼具有T细胞抗瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀伤优点,称为NK样的T细胞。

肿瘤患者外周血来源的CIK过继细胞免疫治疗已广泛应用于临床。具有以下优点:(1)CIK细胞是活化的自体细胞,应用起来非常安全。(2)采血量少,最多抽血50ml;(3)CIK细胞增殖速度快,可以在短期内大量扩增,满足临床治疗的需要。(4)CIK细胞杀瘤活性高,杀瘤谱广,对多种耐药肿瘤细胞同样敏感。(5)CIK细胞是典型的个体化生物治疗模式。它来源于自体 T 淋巴细胞,将这类细胞回输后,可提高对肿瘤细胞的杀伤活性,还能提高机体的免疫能力,从而对肿瘤治疗施以双重作用。

脐带血CIK具有以下优点:(1)来源广泛,前体细胞含量高,较易扩增出大量CIK;(2)淋巴细胞数量多,具有较强的增殖潜力;(3)免疫原性低,移植后移植物抗宿主病(Graft-versus-host disease,GVHD)发生率低。脐血来源CIK为免疫力低下的晚期肿瘤患者的免疫治疗提供了更优的选择,很多患者在接受脐血CIK治疗后,机体免疫力和功能得到显著恢复,为进行进一步的治疗和康复奠定了基础,增加了患者的临床受益率和总体生存期。

二、NK治疗技术

自然杀伤细胞(natural killer cells,NK)是与T、B细胞并列的第三类群淋巴细胞。可非特异性直接杀伤靶细胞,这种天然杀伤活性既不需要预先由抗原致敏,也不需要抗体参与,且无MHC限制。NK细胞是人体抵抗癌细胞和病毒感染细胞的第一道防线,除了具有强大的杀伤功能外,还具有很强的免疫调节功能,与机体其他多种免疫细胞相互作用,调节机体的免疫状态和免疫功能。

NK细胞在抗肿瘤治疗过程中的特点:(1)NK细胞增殖速度快,可以在短期内大量扩增,满足临床治疗的需要。(2)NK细胞具有识别肿瘤的机制,对正常细胞无毒性作用。(3)NK细胞杀瘤活性高,杀瘤谱广,对多种耐药肿瘤细胞同样敏感。(4)对正常骨髓造血前体细胞毒性很小。(5)能抵抗肿瘤细胞引发的效应细胞Fas-FasL凋亡。(6)由于NK细胞是活化的自体细胞,应用起来非常安全。

三、TIL治疗技术

恶性顽固性胸腹水多数为晚期肿瘤或转移瘤所引起的严重并发症,也称癌性胸腹水,用常规的手段治疗效果不佳,不良反应大,且易反复。癌性胸腹水中的淋巴细胞是一种特殊形式的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL细胞),主要源于T淋巴细胞,它对肿瘤细胞具有一定的识别能力,杀伤活性高。

从癌性胸腹水中分离并提取TIL细胞,经一系列细胞因子体外诱导并扩增后将其回输到患者的胸腹腔中,可通过以下几个途径发挥治疗作用:(1)TIL细胞能特异性识别并杀伤自体肿瘤细胞,引起肿瘤供血血管的损伤,使其闭塞,减少渗出并发挥抗肿瘤作用,有效抑制肿瘤细胞的正常生长;(2)TIL细胞可抑制肿瘤细胞产生能损伤腹膜表面的蛋白因子,抑制细胞内组织胺成分的释放,以减轻腹膜表面的渗出,并促进损伤的腹膜表面的修复,使渗出液尽快吸收,从而达到治疗作用;(3)提高机体免疫功能。

四、DC-CIK治疗技术

DC-CIK免疫细胞治疗,是在体外分离培养外周血细胞,诱导其分化为树突状细胞(DC),再用经抗原刺激的树突状细胞诱导CIK细胞产生特异性肿瘤杀伤作用的治疗技术,即CIK与DC细胞进行共同培养而成的杀伤性细胞群体(DC-CIK)。其杀伤机制表现为直接杀伤作用和免疫效应细胞参与的间接杀伤作用 ,这对于细胞免疫功能低下的患者,尤其是白血病患者更为适合,并且能起到清除患者体内微小残留病灶的作用。

免疫细胞治疗肿瘤的临床新发展是DC+CIK细胞联合应用,可致疗效进一步提高,是免疫细胞治疗的最佳组合方法。该种治疗方式具有以下特点:(1)特异性:DC细胞识别,直接吞噬肿瘤细胞,CIK细胞非特异性杀伤肿瘤细胞;只对肿瘤细胞进行有效攻击,不伤害正常组织细胞;(2)安全性:利用人体自身细胞杀死肿瘤细胞,无毒副作用。(3)持久性:增强机体免疫系统,恢复机体免疫功能,持久杀伤肿瘤细胞;(4)彻底性:提高机体免疫能力,有效治疗大多数实体肿瘤,并能消灭对放、化疗不敏感及转移的肿瘤细胞,彻底清除体内残留肿瘤细胞和微小转移病灶;(5)广泛性:重建和提高患者全身的机体免疫功能,全面识别、搜索、杀伤肿瘤细胞,有效防止肿瘤的复发和转移,对体内各种肿瘤细胞均能有效治疗。

五、抗原致敏的DC细胞(APDC)治疗技术

抗原致敏的人树突状细胞(APDC)是一种针对多种晚期肿瘤的特异性的治疗性疫苗。基本原理是从患者自体外周血中分离的单核细胞,在体外特定条件下诱导成为具有强大抗原提呈功能的DC,在体外经肿瘤抗原致敏,再将致敏的 DC 回输至患者体内,携带肿瘤抗原的 DC 会将抗原信息提呈给特异性T细胞并使之活化,从而诱导机体产生大量具有特异性细胞毒性功能的 T 淋巴细胞(CTL),对肿瘤细胞具有特异性杀伤作用。

六、瘤苗致敏的DC-CIK治疗

在体外用肿瘤细胞株作为瘤苗致敏DC细胞,使DC细胞负载上肿瘤特异性的抗原,再将该DC细胞与CIK细胞共培养达到一定细胞数后回输给患者。负载肿瘤抗原的DC不仅能呈递更全面的抗原信息给CIK细胞,增强其特异性杀伤作用,减少肿瘤的免疫逃逸,且负载抗原的DC更易分化成熟,从而分泌更多促进CIK细胞成熟活化的细胞因子,提高CIK细胞的特异性抗肿瘤活性。

七、 ATTTM靶向肿瘤免疫治疗技术

ATTTM靶向肿瘤免疫治疗技术,是最新开发的通过双特异性抗体(Bispecific Antibodies,BsAb)介导的T细胞靶向肿瘤免疫治疗新技术之一,其原理是:将分别能够识别T细胞抗原和肿瘤抗原的两种抗体通过化学交联或基因工程手段形成单一的双特异性抗体分子(BsAb),此种抗体分子具有同时结合T细胞和表达特异性肿瘤抗原的肿瘤细胞的能力。因此从患者分离单核细胞在体外经细胞因子诱导扩增并激活,此时将双特异性抗体与体外扩增激活的T细胞结合,通过双特异性抗体回输患者体内的T细胞能够大大增强识别肿瘤的能力,从而提高杀瘤效应,疗效提高显著。

八、嵌合抗原受体基因修饰的T细胞靶向肿瘤治疗技术

经过分离和体外扩增以后,抗原特异性T细胞能够识别并杀死肿瘤,有时获得的应答效率远优于标准治疗。嵌合抗原受体作为一种能够重新定向T淋巴细胞到肿瘤细胞的的分子,目前正用在癌症免疫治疗领域。

嵌合抗原受体(Chimeric Antigen Receptors,CARs)的技术设计原理是:将识别肿瘤相关抗原(TAA) 的单链抗体(scFv)、跨膜的共刺激结构域(如CD28和CD4-1BB)和T细胞的活化基序(如CD3复合物(ζ链)胞内结构域)结合为一体,通过基因转导方法转染T淋巴细胞,经基因修饰的T细胞通过表达单链抗体增强结合肿瘤细胞的能力,同时通过共刺激信号和活化基序的表达激活T细胞的增殖和细胞毒活性,即将抗体对肿瘤抗原的高亲和性和T淋巴细胞的杀伤机制有机结合,使其能特异性地识别和杀伤肿瘤细胞,对可明确表达特定肿瘤抗原的患者的临床疗效提高非常明显。

在理论上,表达嵌合抗原受体的T细胞较其他基于T细胞治疗方式存在以下优势:① 使用患者自体细胞,降低排异反应风险;② CAR T细胞易于制备,同一嵌合抗原受体结构可用于多例患者治疗;③ 多种细胞表面分子均可成为嵌合抗原受体潜在靶点;④ CAR T细胞作用过程不需要主要组织相容性复合物(MHC)介导,对MHC丢失或抗原呈递改变的肿瘤细胞同样有效。

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