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PNAS:科学家发现新的致癌机制

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点击次数:  更新时间:2016-02-03  【打印此页

最近,美国印第安那大学(IU)的一项研究,确定了一种遗传机制,可能引发某些致癌的基因突变。这项研究结果发表在今天的《PNAS》杂志,发现APOBEC3G酶——当良性肿瘤细胞转化为扩散性恶性肿瘤时某些突变的触发因子,在DNA复制过程中似乎通过使一些基因突变而产生这些有害的变化。

这项研究是在大肠杆菌中进行的,得到了美国陆军研究办公室的部分资助。印第安纳大学Bloomington艺术和科学学院生物系的Patricia Foster教授,是这项研究的资深作者。这项研究还得到了韦恩州立大学医学院研究人员的支持,他们提供了专业的APOBEC3G知识并帮助分析数据。

Foster说:“许多肿瘤在其生长过程中积累了突变,这会导致随后出现某些特征,允许肿瘤的转移。根据我们细菌研究中的结果,我们认为,APOBEC酶家族在这些肿瘤的快速生长过程中特别产生了一些这样的突变。”

这些结果可能会对个性化医学产生影响。例如,我们可以通过使用目前的基因测序技术,来确定可能容易受到这种酶攻击的肿瘤,治疗这些肿瘤的医生可能想要探索暂时抑制这种酶的表达。

研究基因的一种重要生物——大肠杆菌,可以让科学家们在相对短的时间跨度观察到几千代的遗传改变。这些结果也适用于人类和细菌,因为DNA复制的基本机制在所有物种之间是相同的。

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通常, APOBEC酶家族通过驱动免疫细胞中的一些变化,帮助防御病毒(可能包括艾滋病毒),而在人类免疫系统中起着重要的作用。但是,IU科学家发现,这个酶家族的有害影响,起因于细胞分裂期间双链DNA分子分解成两条链的复杂方式,在细胞分裂期间,每个双链DNA分子的两条链必须解开才能复制,暂时分成两条单链DNA,作为新的复制模板。所有DNA链包含四种化学物质,或碱基:胞嘧啶(C)、鸟嘌呤(G)、腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)。Foster说,这些成对的化学物质必须被分成两半才能被复制,其中一条单链DNA称为滞后链模板,易受到遗传变异的影响。

这种“装备缺口”发生的原因是,建立一条DNA新链的酶——被称为DNA聚合酶,在复制期间必须千遍万遍反复穿过滞后链模板上的核酸碱基。这些聚合酶中的每一种“快速移动”,都会产生一段较长的DNA,暂时保留为一条单链。相比较引导链模板来说,这个复杂过程向滞后链模板中引入了更多的误差。

APOBEC酶家族驱动突变的机制是胞嘧啶脱氨作用。但是,在DNA复制过程中,当胸腺嘧啶“T”取代胞嘧啶时,如果存在尿嘧啶,就可能导致错误。APOBEC酶可特异性靶定单链DNA中的C用于脱氨。

在这项研究中,这种酶对遗传复制的破坏性影响,也在大肠杆菌中观察到,其去除危险尿嘧啶的能力已被关闭。为了进行实验,Foster的实验室在近100天的时间内,观察了APOBEC3G对大约50个相同大肠杆菌菌株的作用,每天包含20到30个细菌世代。随着时间的推移,研究人员在突变DNA中检测到了一种独特的核苷酸模式,这段突变DNA含有三个胞核嘧啶分子(C-C-C)。这些突变存在于滞后链模板上的几率,比引导链高出四倍。

Foster说:“这些结果强有力地表明,在DNA复制过程中当APOBEC3G攻击胞嘧啶时会发生这些突变,而它们大部分暴露于滞后链模板。这种基本机制似乎在细菌和人类肿瘤细胞中是相同的。”

APOBEC3家族是近年发现的具有脱氨基作用的一类胞苷脱氨酶,APOBEC3G是其家族成员之一,被认为是机体固有免疫家族的新成员,其发现开拓了病毒学领域固有免疫防御机制研究的新方向。近期,瑞士和俄罗斯的一个科学家小组,在瑞士日内瓦大学(UNIGE)遗传学家Sergey Nikolaev的带领下发现, 一个防御性蛋白——APOBEC,能够利用我们DNA复制过程中的一个弱点,来诱发我们基因组中的突变(一个防御蛋白如何“叛变”致癌)。而来自加拿大多伦多大学网络保健集团的研究人员在一项新研究中表明,乳腺癌中的APOBEC3B表达与细胞增殖密切相关。此外,他们还发现一种缺失多样性与免疫激活有关。这些结果提供证据支持将A3B作为一种治疗靶标或生物标志物。相关论文发布在《PNAS》杂志(华裔大牛PNAS发表乳腺癌新成果)。(来源:生物通)

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